КП-06-Н93/7 “Селективно потискане на автореактивни В и Т лимфоцити чрез химерни молекули в миши NOD модел на автоимунен диабет”

Резюме на проекта:

При ЗДТ1 имунната система губи толерантност към няколко специфични автоантигена. Идентифицирането на тези мишени е от решаващо значение за разработването на терапии, които да предотвратят или да спрат автоимунната атака при ЗДТ1. Нашият подход включва модулиране на имунния отговор към тези специфични антигени, което потенциално би могло да доведе до развитието на нова терапевтична стратегия. Освен инсулин, други мембранно свързани молекули на бета-клетките също се разпознават като мишени за имунната система при ЗДТ1. Сред тях са GAD65 (глутамат декарбоксилаза 65), IA-2 (протеин 2, асоцииран с инсулинома) и ZNT8 (цинков транспортер 8), които предизвикват имунен отговор срещу бета клетки. Това води до възпаление в панкреаса и прогресивно разрушаване на бета клетките, което в крайна сметка води до дефицит на инсулин. Инсулинът, заедно с GAD65 e ключовa мишенa за патологичния отговор при автоимунния диабет.

При ЗДТ1, активираните автореактивни В-клетки модифицират регулаторната функция на Т-клетките, като по този начин нарушават Т-клетъчния толеранс. Автореактивни В и Т-лимфоцити разпознават и атакуват инсулин-продуциращите бета клетки поради тяхната експресия на инсулин и други специфични за бета клетките протеини. Възможен механизъм за потискане на автореактивните В-клетки е кръстосаното свързване на повърхностните антиген-свързващи с инхибиторните В-клетъчни рецептори, водещо до силен инхибиторен сигнал за В-лимфоцитите. Наскоро демонстрирахме, че свързването на специфични епитопи към В-клетъчните рецептори и кръстосаното свързване с FcγRIIb рецептори по повърхността на алерген-специфични клетки чрез инженерни протеинови химерни молекули може да има силно потискащо въздействие върху тях.

Експерименталната терапия с новоразработени лекарства при хора е ограничена поради технически и етични съображения. За разлика от това, проучвания върху миши модели, предразположени към заболяването, могат да избегнат част от тези ограничения. Мишите модели на автоимунитет предоставят възможност за по-задълбочено разбиране на човешкия ЗДТ1. NOD (Non-Obese Diabetic) мишки са линия, която спонтанно развива автоимунен диабет, което я прави ценен модел за изучаване на ЗДТ1. Тези мишки са генетично предразположени към заболяването, характеризиращо се с разрушаване на произвеждащите инсулин бета клетки в панкреаса.

Целта на проекта е селективното потискане на В-лимфоцити, произвеждащи анти-GAD65, анти-инсулин и анти-ZNT8 антитела in vivo при предразположени към диабет NOD мишки като прототип на ЗДТ1, използвайки инженерни химерни протеинови молекули, съдържащи моноклонално антитяло, специфично за FcγRIIb рецептор, конюгирано с предсказаните пептидни епитопи от GAD65, инсулин и ZNT8. Очаква се тази терапия да понижи автореактивността на В-клетките и производството на автоантитела от специфичните плазмобласти, доставяйки им силен инхибиторен сигнал, потискащ заболяването.