КП-06-КОСТ/16 “Хемоцианин-индуцирана модулация на MDSC при ин витро модел на меланом: Нов подход за преодоляване на туморната имуносупресия”

Резюме на проекта:

Всяка година в светован мащаб се диагностицират около 10 милиона пациенти със злокачествени тумори, а приблизително един на всеки шест е смъртоносен. Малигненият меланом e един от най-злокачествените тумори в човешкия организъм. Развива се от пигментните клетки на кожата – меланоцити, които се намират предимно в кожата, но могат да бъдат идентифицирани и в увеята (средният слой на окото), стомашно-чревната лигавица, пикочно-половата мукоза, както и менингите/ЦНС. Въпреки, че представлява по-малко от 10% от случаите на рак на кожата, меланома е отговорен за до 80% от всички смъртни случаи, свързани с рак на кожата, като представлява едно от най-опасните злокачествени заболявания. Преобразуването на меланоцитите в туморни клетки се характеризира с развитието на абнормална клетъчна пролиферация и метастазиране в различни части на тялото. Меланомните клетки обикновено са високодиференцирани, което ги прави слабо чувствителни на химиотерапия и лъчелечение, като намалява имунната реакция срещу тях, а това спомага за бързия растеж на тумора. Поради бързото си развитие и склонност към ранно метастазиране в организма е особено важно този вид рак на кожата да бъде диагностициран максимално рано. Развитието на меланомата е разделено на 5 етапа (0 до IV) и в зависимост от степента на риска, всеки етап се подразделя (A до D). Степента на преживяемост на пациентите е силно променлива в зависимост от етапа, на който е диагностициран.

Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC) представляват хетерогенна популация от незрели миелоидни клетки с мощни имуносупресивни свойства. Те се делят основно на два подтипа: моноцитни (M-MDSC) и гранулоцитни/неутрофилоподобни (PMN-MDSC). При туморните заболявания MDSC са ключови, тъй като потискат активността на CD8+ цитотоксични Т-клетки чрез продукция на аргиназа-1, реактивни кислородни видове (ROS) и азотен оксид (NO); инхибират NK-клетките, важни за директното унищожаване на туморни клетки; подпомагат туморната ангиогенеза чрез секреция на VEGF; инициират Тh2 имунен отговор в полза на туморния растеж [9].

Проучванията показват, че увеличаването на броя на MDSC в периферната кръв и туморната микросреда корелира с лоша прогноза и резистентност към терапията при различни видове рак, включително меланом, карцином на белия дроб и колоректален рак [10].

В зависимост от стадия на заболяването, местоположението на тумора и цялостното състояние на пациента, лечението на меланом включва хирургия, химиотерапия, радиотерапия, имунна терапия и таргетна терапия. Съвременните възможности за лечение са насочени към подобряване на качеството на живот и увеличаване на процента на преживяемост при пациенти с напреднал меланома. Тези терапии имат и много недостатъци, основно поради тяхния неспецифичен механизъм на действие и токсичност към здравите тъкани, свързана с тежки странични ефекти. Различните видове рак изискват специфична терапия, която от своя страна е свързана с търсенето на нови противоракови лекарства.

Успехът на разработването на лекарства от натурални продукти е огромен и е ключова тема в биологичните науки през последните десетилетия. Биологично-активните натурални продукти от растителни, гъбични и морски източници проявяват специфични механизми на действие, като противовъзпалителни, противогъбични и противоракови ефекти. Хемоцианините (Hcs) са основните гликопротеинови компоненти в хемолимфата на гастроподите, чиято основна функция е да пренасят кислород през тъканите.

Биомедицинският интерес към хемоцианините на мекотелите датира от повече от 60 години, когато за този екстрацелуларен респираторен гликопротеин за първи път е открито, че притежава забележителни имуностимулиращи свойства при експериментални животни и хора. Хемоцианин, изолиран от морския гастропод Megathura crenulata, известен като Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH), е един от най-изследваните протеини. KLH е обявен за златен стандарт и се използва от години за биомедицински, имунологични и биотехнологични приложения. В наши дни, други Hcs, като Concholepas concholepas (CCH), Fissurella latimarginata (FLH) и Haliotis tuberculate (HtH) също са били изследвани, показвайки подобни или дори по-добри противотуморни свойства от KLH.

Настоящият проект цели да изследва въздействието на хемоцианини върху комуникацията между туморната клетъчна линия A375 (човешки меланом от епителен произход) и Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC) производни от човешки моноцити. Туморът активно модифицира своята микросреда, като индуцира натрупване и активация на MDSC. Механизмите на тази комуникация включват секреция на туморни фактори като GM-CSF, IL-6 и VEGF, които поддържат експанзията на MDSC; екзозоми, отделяни от туморните клетки, които пренасят микроРНК и протеини, програмиращи MDSC за имуносупресия; индуциране на толерантен фенотип чрез STAT3 сигнализация, ключов път за преживяемостта и поддържането на MDSC в активен имуносупресивен статус. Тази двупосочна комуникация между тумора и MDSC създава защитна имунна микросреда, която благоприятства туморното прогресиране и метастазирането.

Онкологичните заболявания представляват основно предизвикателство пред съвременната медицина, като взаимодействието между туморните клетки и имунната система е ключов аспект от тяхната прогресия или контрол. Разбирането на механизмите, регулиращи имунния отговор в туморния микросреда е от решаващо значение за развитието на нови терапевтични стратегии. В този контекст, хемоцианините набират все по-голям интерес заради потенциала си като естествени имуномодулатори и противотуморни агенти.

Формулирана е хипотезата, че хемоцианините могат да модулират диференциацията и функционалното състояние на MDSC, като по този начин да променят имунния отговор спрямо тумора.